Science子刊：新研究發(fā)現(xiàn)一種代謝開關(guān)對記憶T細胞產(chǎn)生和抗腫瘤免疫反應(yīng)至關(guān)重要
| [日期：2024-08-31] | 作者：生物谷 次瀏覽 | [字體：大 中 小] |
在一項新的研究中，由來自路德維希癌癥研究所的Ping-Chih Ho和Alessio Bevilacqua領(lǐng)導(dǎo)的研究人員發(fā)現(xiàn)了免疫系統(tǒng)T細胞中的一個代謝開關(guān)，它對針對以前遇到的病原體產(chǎn)生持久免疫力的記憶T細胞的生成至關(guān)重要。與此同時，他們還發(fā)現(xiàn)了腫瘤中的一種T細胞亞型，這種亞型能在免疫療法中驅(qū)動抗腫瘤反應(yīng)；該代謝開關(guān)的功能障礙會影響T細胞對以前遇到的病毒的“記憶”，以及誘導(dǎo)小鼠體內(nèi)的抗癌免疫反應(yīng)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2024年8月的Science Immunology期刊上，論文標(biāo)題為“PPARβ/δ-orchestrated metabolic reprogramming supports the formation and maintenance of memory CD8+ T cells”。
Ho說，“我們的研究結(jié)果表明，我們或許可以利用藥物使這一開關(guān)發(fā)揮作用，從而提高癌癥免疫療法的療效?！?br />
當(dāng)殺傷性T細胞（CD8+ T細胞）被它們的靶抗原激活時，它們會開啟大多數(shù)其他健康細胞只有在缺氧時才會使用的代謝途徑。這種代謝途徑涉及一種稱為有氧糖酵解的代謝過程，它支持殺傷性 T 細胞增殖和摧毀目標(biāo)細胞所必需的多個過程。
大多數(shù)殺傷性 T 細胞在清除感染后會死亡。然而，少數(shù)殺傷性 T 細胞會轉(zhuǎn)化為中樞記憶 CD8+ T 細胞（central memory CD8+ T cell, Tcm），它們會留在血液循環(huán)中，建立我們所說的免疫力：如果再次遇到相同的病原體，它們就能對其做出迅速而致命的反應(yīng)。為了實現(xiàn)這種轉(zhuǎn)變，T 細胞會關(guān)閉有氧糖酵解，并調(diào)整它們的代謝，以便在組織或血液循環(huán)中長期存活。在此之前，人們還不知道它們是如何做到這一點的。
Ho、Bevilacqua 和他們的同事意識到 PPARβ/δ 激活了許多 T 細胞特有的代謝過程，他們推測 PPARβ/δ 可能在 Tcm細胞的形成過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。他們研究了從黃熱病疫苗接種者身上收集到的免疫學(xué)基因表達數(shù)據(jù)，不出所料，他們發(fā)現(xiàn) PPARβ/δ 在 Tcm細胞中大量產(chǎn)生。
他們在小鼠中的研究表明，PPARβ/δ在T細胞中的激活不是在對病毒感染作出免疫反應(yīng)的高峰階段，而是在這種免疫反應(yīng)逐漸減弱的過程中。此外，如果 CD8+ T 細胞不能表達 PPARβ/δ，它們就無法完成成為循環(huán) T 細胞所需的代謝轉(zhuǎn)換。破壞 PPARβ/δ 的表達會影響這類 Tcm細胞和腸道中常駐記憶 T 細胞在感染后的存活。
研究團隊發(fā)現(xiàn)，T細胞暴露于白細胞介素-15（IL-15）——一種對Tcm細胞形成很重要的免疫因子，以及它們表達一種名為TCF1的蛋白，都會影響PPARβ/δ途徑。眾所周知，當(dāng) Tcm細胞遇到目標(biāo)病原體時，TCF1 對它們的快速擴增至關(guān)重要。他們在這項研究中表明，它對Tcm細胞的維持也很重要。
恰好，TCF1 的表達是腫瘤中 CD8+ T 細胞亞群——祖細胞耗竭性T 細胞（progenitor-exhausted T cell）的標(biāo)志。這些祖細胞耗竭性T 細胞有兩條路可走：要么變成完全無活性的“終末耗竭”T 細胞；要么在適當(dāng)?shù)拇碳は略鲋?，產(chǎn)生能殺死癌細胞的“效應(yīng)”CD8+ T 細胞。免疫點阻斷免疫療法，如抗 PD-1 抗體，可以提供這種刺激。
TCF1能調(diào)節(jié)T細胞中的PPARβ/δ通路，這一觀察結(jié)果讓人聯(lián)想到，TCF1對祖細胞耗竭性T 細胞的形成和維持也可能至關(guān)重要。研究團隊發(fā)現(xiàn)，情況確實如此。在小鼠黑色素瘤模型中，剔除T細胞的PARβ/δ基因會導(dǎo)致祖細胞耗竭性T 細胞的喪失。他們還證實PPARβ/δ途徑可抑制祖細胞耗竭性T 細胞向終末耗竭邁進的趨勢。
為了評估他們的發(fā)現(xiàn)的治療潛力，Ho、Bevilacqua 和他們的同事們 T 細胞接觸一種能刺激 PPARβ/δ 活性的分子，并用處理過的T細胞治療小鼠黑色素瘤模型。與未經(jīng)處理的T細胞相比，這些處理過的T細胞能更有效地延緩小鼠黑色素瘤的生長，并具有祖細胞耗竭性T 細胞的生化特征，準(zhǔn)備產(chǎn)生殺死癌癥的后代。
Bevilacqua說，“基于這些發(fā)現(xiàn)，我們認(rèn)為靶向PPARβ/δ信號傳導(dǎo)是提高T細胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫力的一種很有前景的方法?！?br />
至于如何在人體中實現(xiàn)這一目標(biāo)，還需要進一步研究，Ho實驗室無疑會繼續(xù)努力。（生物谷Bioon.com）
Ho說，“我們的研究結(jié)果表明，我們或許可以利用藥物使這一開關(guān)發(fā)揮作用，從而提高癌癥免疫療法的療效?！?br />
當(dāng)殺傷性T細胞（CD8+ T細胞）被它們的靶抗原激活時，它們會開啟大多數(shù)其他健康細胞只有在缺氧時才會使用的代謝途徑。這種代謝途徑涉及一種稱為有氧糖酵解的代謝過程，它支持殺傷性 T 細胞增殖和摧毀目標(biāo)細胞所必需的多個過程。
大多數(shù)殺傷性 T 細胞在清除感染后會死亡。然而，少數(shù)殺傷性 T 細胞會轉(zhuǎn)化為中樞記憶 CD8+ T 細胞（central memory CD8+ T cell, Tcm），它們會留在血液循環(huán)中，建立我們所說的免疫力：如果再次遇到相同的病原體，它們就能對其做出迅速而致命的反應(yīng)。為了實現(xiàn)這種轉(zhuǎn)變，T 細胞會關(guān)閉有氧糖酵解，并調(diào)整它們的代謝，以便在組織或血液循環(huán)中長期存活。在此之前，人們還不知道它們是如何做到這一點的。
Ho、Bevilacqua 和他們的同事意識到 PPARβ/δ 激活了許多 T 細胞特有的代謝過程，他們推測 PPARβ/δ 可能在 Tcm細胞的形成過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。他們研究了從黃熱病疫苗接種者身上收集到的免疫學(xué)基因表達數(shù)據(jù)，不出所料，他們發(fā)現(xiàn) PPARβ/δ 在 Tcm細胞中大量產(chǎn)生。
他們在小鼠中的研究表明，PPARβ/δ在T細胞中的激活不是在對病毒感染作出免疫反應(yīng)的高峰階段，而是在這種免疫反應(yīng)逐漸減弱的過程中。此外，如果 CD8+ T 細胞不能表達 PPARβ/δ，它們就無法完成成為循環(huán) T 細胞所需的代謝轉(zhuǎn)換。破壞 PPARβ/δ 的表達會影響這類 Tcm細胞和腸道中常駐記憶 T 細胞在感染后的存活。
研究團隊發(fā)現(xiàn)，T細胞暴露于白細胞介素-15（IL-15）——一種對Tcm細胞形成很重要的免疫因子，以及它們表達一種名為TCF1的蛋白，都會影響PPARβ/δ途徑。眾所周知，當(dāng) Tcm細胞遇到目標(biāo)病原體時，TCF1 對它們的快速擴增至關(guān)重要。他們在這項研究中表明，它對Tcm細胞的維持也很重要。
恰好，TCF1 的表達是腫瘤中 CD8+ T 細胞亞群——祖細胞耗竭性T 細胞（progenitor-exhausted T cell）的標(biāo)志。這些祖細胞耗竭性T 細胞有兩條路可走：要么變成完全無活性的“終末耗竭”T 細胞；要么在適當(dāng)?shù)拇碳は略鲋?，產(chǎn)生能殺死癌細胞的“效應(yīng)”CD8+ T 細胞。免疫點阻斷免疫療法，如抗 PD-1 抗體，可以提供這種刺激。
TCF1能調(diào)節(jié)T細胞中的PPARβ/δ通路，這一觀察結(jié)果讓人聯(lián)想到，TCF1對祖細胞耗竭性T 細胞的形成和維持也可能至關(guān)重要。研究團隊發(fā)現(xiàn)，情況確實如此。在小鼠黑色素瘤模型中，剔除T細胞的PARβ/δ基因會導(dǎo)致祖細胞耗竭性T 細胞的喪失。他們還證實PPARβ/δ途徑可抑制祖細胞耗竭性T 細胞向終末耗竭邁進的趨勢。
為了評估他們的發(fā)現(xiàn)的治療潛力，Ho、Bevilacqua 和他們的同事們 T 細胞接觸一種能刺激 PPARβ/δ 活性的分子，并用處理過的T細胞治療小鼠黑色素瘤模型。與未經(jīng)處理的T細胞相比，這些處理過的T細胞能更有效地延緩小鼠黑色素瘤的生長，并具有祖細胞耗竭性T 細胞的生化特征，準(zhǔn)備產(chǎn)生殺死癌癥的后代。
Bevilacqua說，“基于這些發(fā)現(xiàn)，我們認(rèn)為靶向PPARβ/δ信號傳導(dǎo)是提高T細胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫力的一種很有前景的方法?！?br />
至于如何在人體中實現(xiàn)這一目標(biāo)，還需要進一步研究，Ho實驗室無疑會繼續(xù)努力。（生物谷Bioon.com）