梳理腸道微生物組最新研究進展
| [日期：2024-08-30] | 作者：生物谷 次瀏覽 | [字體：大 中 小] |
腸道是人體最大的消化和排毒器官，其回旋盤轉(zhuǎn)的結(jié)構(gòu)被形象地稱為人體第二大腦。腸道中寄生著數(shù)以計億的細菌，它們是人體內(nèi)最重要的一種外環(huán)境，各種微生物按一定比例組合，相互制約，相互依存，在質(zhì)和量上形成一種生態(tài)平衡。然而腸道菌群并不都是人類的朋友，按特性來講，它們可分為3大類，即好菌、壞菌和中性菌。當(dāng)人體腸道中好菌比例下降而壞菌數(shù)量上升時，人體免疫力下降，極易導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生。
研究表明，腸道菌群紊亂與多種疾病的發(fā)生密切相關(guān)，如消化系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、精神系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病以及一些感染性疾病?；诖?，小編針對腸道微生物組最新研究進展，進行一番梳理，以饗讀者。
1.多組學(xué)探秘！Cell：腸道微生物競爭揭示新型抗生素寶藏
doi:10.1016/j.cell.2024.07.027
人類的腸道內(nèi)平均含有大約100萬億個細菌，這些微生物為了生存而競爭有限的資源。賓夕法尼亞大學(xué)工程與應(yīng)用科學(xué)學(xué)院生物工程系助理教授César de la Fuente說：“這是一個非常激烈的環(huán)境。所有這些細菌共存的同時也在互相競爭。而這種環(huán)境恰恰能夠激發(fā)微生物產(chǎn)生新的機制。”
在這種沖突中，de la Fuente實驗室看到了新抗生素的潛力，如果腸道內(nèi)的細菌為了生存必須發(fā)展出新的策略，那么為什么不利用這些策略來對抗它們呢？
在一項新的研究中，de la Fuente實驗室和斯坦福大學(xué)的Ami S. Bhatt教授對近 2000 人的腸道微生物組（gut microbiome）進行了調(diào)查，發(fā)現(xiàn)了數(shù)十種潛在的新抗生素。相關(guān)研究結(jié)果于2024年8月19日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Mining human microbiomes reveals an untapped source of peptide antibiotics”。
研究團隊專注于肽，即氨基酸短鏈，這類物質(zhì)之前被證明有潛力成為新的抗生素。他們通過計算分析了超過40萬種蛋白質(zhì)，利用人工智能讀取遺傳密碼，并通過訓(xùn)練來預(yù)測哪些遺傳序列可能具有抗菌特性。
當(dāng)然，這些預(yù)測需要通過實驗來驗證。在篩選出數(shù)百種候選抗生素后，研究團隊選擇了78種進行實際細菌測試。在合成這些多肽之后，他們讓細菌培養(yǎng)物接觸到每種多肽，并觀察哪種肽能成功抑制細菌生長。此外，他們還在動物模型中測試了這些候選抗生素。結(jié)果表明超過一半的肽有效，即它們抑制了有益或有害細菌的生長，而主要候選抗生素prevotellin-2的抗感染能力與FDA批準(zhǔn)的抗生素多粘菌素B相當(dāng)，顯示出人類腸道微生物組可能蘊藏著未來可用于臨床治療的抗生素。
2.腸道居民在癌癥的形成過程中扮演著關(guān)鍵角色！Nature研究發(fā)現(xiàn)：特定腸道細菌能轉(zhuǎn)化環(huán)境中的致癌物，促進腫瘤生長
doi:10.1038/s41586-024-07754-w
在我們的腸道中，居住著超過十萬億個微生物，它們不僅幫助我們分解食物中的營養(yǎng)成分，還增強我們的免疫系統(tǒng)以抵抗外來病原體，對我們的健康起著至關(guān)重要的作用。
在一項新的研究中，來自海德堡歐洲分子生物學(xué)實驗室（EMBL）和斯普利特大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)它們發(fā)揮的作用還涉及身體對致癌物（carcinogen）的反應(yīng)和癌癥的發(fā)生。相關(guān)研究結(jié)果于2024年7月31日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Gut microbiota carcinogen metabolism causes distal tissue tumours”。
致癌物是一類能夠促使正常細胞轉(zhuǎn)變成癌細胞的化學(xué)物質(zhì)，它們廣泛存在于環(huán)境中，尤其是煙草煙霧中。過去的研究表明，當(dāng)小鼠接觸亞硝胺BBN（一種常見的煙草致癌物）時，會幾乎無一例外地發(fā)展成侵襲性膀胱癌，這成為了研究致癌物誘導(dǎo)癌癥的經(jīng)典模型。
然而，斯普利特大學(xué)的Jano? Terzi?實驗室在研究這一模型時，發(fā)現(xiàn)了一個奇怪的現(xiàn)象。如果在小鼠暴露于 BBN 的同時給它們喂食抗生素，且喂食的抗生素劑量可以殺死 99.9% 的腸道細菌，那么原本90%的癌癥發(fā)生率就驟降至10%。
Terzi?說，“我永遠不會忘記在細菌和 BBN 過夜培養(yǎng)后，在薄層色譜板上看到 BBN 和N-丁基-N-(3-羧丙基)-亞硝胺（BCPN）帶的情景。腫瘤發(fā)生率的下降幅度如此之大，以至于起初我對這一結(jié)果產(chǎn)生了懷疑，認為我們一定是在實驗的某個地方出了差錯。結(jié)果，我們重復(fù)了五次實驗，才最終確信了實驗結(jié)果確實如此。我們意識到，通過一種意料不到的治療方法——抗生素，我們居然能夠消除癌癥的發(fā)展，這真是太棒了！”
3.全球8117份腸道微生物大數(shù)據(jù)揭秘！Nat Med：特定菌株與2型糖尿病風(fēng)險具有新關(guān)聯(lián)，噬菌體角色引關(guān)注
doi:10.1038/s41591-024-03067-7
一項迄今為止規(guī)模最大的研究探索了不同地域及種族群體的2型糖尿病（T2D）、糖尿病前期（prediabetes，也稱為前驅(qū)糖尿?。┘敖】等巳旱哪c道微生物組，揭示了特定細菌病毒、遺傳變異與腸道微生物功能和T2D風(fēng)險間的關(guān)聯(lián)。相關(guān)研究結(jié)果于2024年6月25日在線發(fā)表在Nature Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Strain-specific gut microbial signatures in type 2 diabetes identified in a cross-cohort analysis of 8,117 metagenomes”。
論文第一作者是布萊根婦女醫(yī)院的Zhendong Mei博士以及哈佛大學(xué)陳曾熙公共衛(wèi)生學(xué)院的Fenglei Wang博士。Wang說，“通過這項大型研究，我們提出了兩個問題。一個是‘構(gòu)成腸道微生物組的特定物種和菌株如何在T2D的發(fā)展中發(fā)揮作用’；另一個問題是，‘這些微生物的具體功能活動是什么？’當(dāng)我們分析這些數(shù)據(jù)時，我們識別出一組與2型糖尿病高度相關(guān)的微生物種群，其中包含若干新發(fā)現(xiàn)的微生物種類，”
深入到微生物功能層面，研究揭示了菌株間功能差異的重要性，尤其是Prevotella copri菌株的突出作用。該菌株能夠產(chǎn)生大量的支鏈氨基酸（BCAAs），而高BCAAs水平與肥胖和2型糖尿病風(fēng)險增加有關(guān)聯(lián)。這一發(fā)現(xiàn)提示了腸道微生物在調(diào)節(jié)宿主代謝健康中的潛在機制。
更為引人注目的是，噬菌體作為腸道微生物組中感染細菌的病毒，可能扮演著調(diào)控特定菌株功能和分布的關(guān)鍵角色。噬菌體驅(qū)動的細菌變化可能以目前未知的方式影響2型糖尿病的風(fēng)險，這開辟了微生物組研究的新視角，但也強調(diào)了進一步研究的必要性，以明確噬菌體與糖尿病風(fēng)險之間的確切聯(lián)系。
4.Nat Microbiol：有趣！膳食纖維可以調(diào)節(jié)腸道細菌對色氨酸的使用，從而促進腸道健康
doi:10.1038/s41564-024-01737-3
在一項新的研究中，來自丹麥技術(shù)大學(xué)國家食品研究所和哥本哈根大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，膳食纖維通過影響結(jié)腸中細菌的行為，巧妙地在產(chǎn)生有益物質(zhì)與避免有害物質(zhì)之間達成平衡。相關(guān)研究結(jié)果于2024年6月25日在線發(fā)表在Nature Microbiology期刊上，論文標(biāo)題為“Dietary fibre directs microbial tryptophan metabolism via metabolic interactions in the gut microbiota”。
膳食纖維有益于我們的健康。研究人員如今發(fā)現(xiàn)了其中的一個重要原因。我們結(jié)腸中不同類型的細菌會競相利用一種名為色氨酸的必需氨基酸。這種競爭是一把雙刃劍——可導(dǎo)向健康或不利的健康后果。這項新研究指出當(dāng)我們攝入大量膳食纖維時，腸道細菌會幫助將色氨酸轉(zhuǎn)化為健康物質(zhì)。但如果我們沒有攝入足夠的纖維，色氨酸就會被腸道細菌轉(zhuǎn)化為有害化合物。
論文共同通訊作者、丹麥技術(shù)大學(xué)國家食品研究所的Tine Rask Licht教授說，“這些結(jié)果強調(diào)，我們的飲食習(xí)慣不僅會影響體內(nèi)的腸道細菌，并且會極大地改變它們的行為，在促進健康的活動和與疾病相關(guān)的活動之間形成微妙的平衡。從長遠來看，這些結(jié)果可以幫助我們設(shè)計出預(yù)防一系列疾病的飲食方案?！?
5.Cell子刊：發(fā)現(xiàn)與炎癥性腸病相關(guān)的腸道細菌菌株
doi:10.1016/j.chom.2024.05.022
炎癥性腸?。↖BD）影響著數(shù)百萬人，而且發(fā)病率越來越高。在一項新的研究中，來自麻省總醫(yī)院的研究人員發(fā)現(xiàn)特定的腸道細菌菌株與炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease, IBD）有關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)可能會帶來新的診斷和治療方法。相關(guān)研究結(jié)果于2024年6月24日在線發(fā)表在Cell Host & Microbe期刊上，論文標(biāo)題為“Discovery of disease-adapted bacterial lineages in inflammatory bowel diseases”。
在這項新的研究中，這些作者首先分析了數(shù)千名 IBD 患者和健康對照者糞便樣本中的細菌菌株基因型。他們揭示了數(shù)百種在 IBD 樣本中更為突出的細菌譜系，它們的菌株顯示出與這種疾病的長期進化關(guān)聯(lián)性。
接下來，這些作者通過對個別 IBD 患者的糞便樣本進行長期分析，發(fā)現(xiàn)這些疾病相關(guān)菌株在炎癥加劇期間比健康菌株更有競爭力，這意味著它們獲得了基因創(chuàng)新，從而在 IBD 期間獲得了生存優(yōu)勢。
論文通訊作者、麻省總醫(yī)院計算與整合生物學(xué)中心首席研究員Christopher S. Smillie博士說，“我們還發(fā)現(xiàn)，健康相關(guān)菌株的缺失預(yù)示著糞便中鈣衛(wèi)蛋白（calprotectin）水平的升高，而鈣衛(wèi)蛋白是炎癥嚴重程度的標(biāo)志物。我們的發(fā)現(xiàn)可能具有診斷作用，也有可能指導(dǎo)對IBD和其他免疫介導(dǎo)疾病進行有針對性的干預(yù)。”
6.父親角色大揭秘！Cell子刊：新研究揭示父親在新生兒腸道微生物群定植中的作用，并證實母體糞便微生物群轉(zhuǎn)移的益處
doi:10.1016/j.chom.2024.05.004; doi:10.1016/j.chom.2024.05.005
母親對新生兒腸道微生物群的初步構(gòu)建和組成具有公認的決定性影響。如今，在一項新的研究中，來自赫爾辛基大學(xué)、瓦赫寧根大學(xué)和特倫托大學(xué)等研究機構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)父親對嬰兒腸道內(nèi)微生物的組成也有重要貢獻。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2024年6月12日的Cell Host & Microbe期刊上，論文標(biāo)題為“Paternal and induced gut microbiota seeding complement mother-to-infant transmission”。
研究不僅強調(diào)了父親對嬰兒腸道微生物組成的貢獻，還證實了對剖腹產(chǎn)嬰兒實施母體糞便微生物移植（FMT）能夠有效糾正常見的腸道菌群失衡問題，促進其健康微生物生態(tài)的建立。
胎兒的胃腸道是無菌的，嬰兒在出生時和出生后不久體內(nèi)就會有菌群定植。在嬰兒體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的菌株中，約有一半可追溯到母親腸道。因此，研究人員推測，與嬰兒有密切接觸的其他人也可能是其余微生物菌株的來源，從而提供了與良好健康相關(guān)的微生物菌株的穩(wěn)定來源。
共同通訊作者Willem M. de Vos指出，該研究深化了我們對新生兒腸道微生物定植機制的理解，父親的貢獻雖小，卻不可忽視，強調(diào)了嬰兒身邊所有親密接觸者在微生物傳遞中的潛在作用。
doi:10.1016/j.cell.2024.05.005
原來脹氣（flatulence）除了讓人不舒服或覺得好笑之外，還有其他作用！近期，來自哈佛醫(yī)學(xué)院等研究機構(gòu)的研究人員在一項新研究中發(fā)現(xiàn)：一些腸道細菌釋放的氣體會刺激其他腸道細菌產(chǎn)生一種激素，這種激素與懷孕有關(guān)，也與一種美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的治療產(chǎn)后抑郁癥的藥物有關(guān)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2024年6月6日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Gut bacteria convert glucocorticoids into progestins in the presence of hydrogen gas”。
這項新穎研究揭示了腸道細菌的非凡能力：它們能利用膽汁中存在的類固醇，創(chuàng)造出新的激素，擔(dān)當(dāng)起類似內(nèi)分泌腺的功能。此發(fā)現(xiàn)為腸道微生物群在塑造人類生理及健康方面的影響增添了嶄新視角，并呈遞了令人矚目的證據(jù)，預(yù)示未來醫(yī)生或許能通過操控腸道微生物群來介入治療或預(yù)防若干精神健康問題。
論文第一作者、哈佛醫(yī)學(xué)院布拉瓦特尼克研究所Sloan Devlin實驗室博士后研究員Megan McCurry說，“腸道健康對我們的整體健康很重要，這已是人所共知的事實，但駐留在我們腸道中的細菌究竟如何相互影響以及如何與我們自身的細胞相互作用，從而影響我們的心理健康，我們?nèi)栽谔剿髦?。這項新的研究揭示了某些腸道細菌如何進行化學(xué)轉(zhuǎn)化，進而產(chǎn)生可能波及女性健康及產(chǎn)后抑郁的類固醇物質(zhì)?！?
8.Nature：新進展！在哺乳動物中，父親體內(nèi)的腸道微生物組竟會影響后代的健康
doi:10.1038/s41586-024-07336-w
在一項新的研究中，歐洲分子生物學(xué)實驗室（EMBL）的Jamie A. Hackett及其團隊發(fā)現(xiàn)破壞雄性小鼠的腸道微生物組（gut microbiome）會增加其后代患病的風(fēng)險。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2024年5月16日的Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Paternal microbiome perturbations impact offspring fitness”。
為了研究腸道微生物組對雄性繁殖及其后代的影響，這些作者用不進入血液的普通抗生素治療雄性小鼠，改變了它們的腸道微生物組成。這會誘發(fā)一種叫做菌群失調(diào)（dysbiosis）的情況，即腸道中的微生物生態(tài)系統(tǒng)變得不平衡。
這些作者隨后分析了睪丸重要代謝物組成的變化。他們發(fā)現(xiàn)，雄性小鼠的菌群失調(diào)會影響睪丸的生理機能，以及代謝物組成和激素信號傳導(dǎo)。這種影響至少有一部分是通過誘發(fā)菌群失調(diào)的雄性小鼠血液和睪丸中關(guān)鍵激素——瘦素（leptin）水平的變化而產(chǎn)生的。這些觀察結(jié)果表明，在哺乳動物中，“腸道-生殖系軸（gut-germline axis）”是腸道、腸道微生物和生殖系之間的重要聯(lián)系。
為了了解這種“腸道-生殖系 ”軸與后代遺傳性狀的關(guān)系，研究人員讓未接受治療或接受菌群失調(diào)治療的雄性小鼠與未接受治療的雌性小鼠交配。他們發(fā)現(xiàn)，父本體內(nèi)菌群失調(diào)的小鼠幼崽出生體重明顯較低，并且產(chǎn)后死亡率也出現(xiàn)上升。不同的抗生素組合以及使用菌群失調(diào)誘導(dǎo)劑（也會破壞腸道微生物）對后代的影響相似。
重要的是，這種影響是可逆的。一旦停用抗生素，父本體內(nèi)的腸道微生物組就會恢復(fù)。當(dāng)腸道微生物組恢復(fù)的雄性小鼠與未經(jīng)處理的雌性小鼠交配時，它們的后代出生時體重正常，發(fā)育也正常。
9.Cell：新研究發(fā)現(xiàn)自閉癥和多動癥等兒童神經(jīng)發(fā)育障礙與幼年時腸道菌群紊亂有關(guān)
doi:10.1016/j.cell.2024.02.035
在一項新的研究中，來自美國佛羅里達大學(xué)、瑞典林雪平大學(xué)等全球多個研究機構(gòu)的科研團隊揭示了嬰幼兒時期腸道菌群失調(diào)與日后自閉癥、多動癥(ADHD)等神經(jīng)發(fā)育障礙疾病的關(guān)聯(lián)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2024年4月11日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Infant microbes and metabolites point to childhood neurodevelopmental disorders”。
這項開創(chuàng)性的前瞻性研究著重考察了新生兒腸道菌群構(gòu)成及其與其他多種影響兒童神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的因素間的關(guān)系。這些研究人員發(fā)現(xiàn)了許多似乎與未來神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙（如自閉癥譜系障礙、多動癥、交流障礙和智力障礙）有關(guān)的生物標(biāo)志物。
研究結(jié)果顯示，腸道中檸檬酸桿菌(Citrobacter)的存在或糞球菌(Coprococcus)的缺失都可能導(dǎo)致兒童未來患上神經(jīng)發(fā)育障礙的風(fēng)險增大?？赡艿慕忉屖?，抗生素治療可能破壞了腸道菌群平衡，間接引發(fā)了神經(jīng)發(fā)育障礙。過往研究已證明，抗生素治療可能破壞腸道微生物群落，進而增加罹患與免疫系統(tǒng)相關(guān)疾?。ㄈ?a >1型糖尿病和兒童風(fēng)濕?。┑娘L(fēng)險。
論文第一作者、佛羅里達大學(xué)Triplett團隊助理科學(xué)家Angelica Ahrens解釋道：“糞球菌和嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)似乎具有一定的保護作用，它們與糞便中一些關(guān)鍵物質(zhì)如維生素B和神經(jīng)遞質(zhì)前體分子密切相關(guān)，這些物質(zhì)在大腦信號傳導(dǎo)中扮演著至關(guān)重要的角色?？偟膩碚f，我們在后期被診斷為神經(jīng)發(fā)育障礙的兒童體內(nèi)觀察到了這些有益菌群的減少?！?
10.Cell：新研究發(fā)現(xiàn)某些腸道細菌與心臟病風(fēng)險較低存在關(guān)聯(lián)
doi:10.1016/j.cell.2024.03.014
腸道微生物組的變化與一系列疾病有關(guān)，包括 2 型糖尿病、肥胖和炎癥性腸病。如今，在一項新的研究中，來美國布羅德研究所和麻省總醫(yī)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，腸道微生物也可能影響心血管疾病。他們發(fā)現(xiàn)了一類特定的腸道菌株，它們具有消耗和代謝膽固醇的能力，可能有助于降低人體膽固醇水平及心臟病發(fā)作的風(fēng)險。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2024年4月11日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Gut microbiome and metabolome profiling in Framingham heart study reveals cholesterol-metabolizing bacteria”。
這些作者分析了弗雷明漢心臟研究（Framingham Heart Study）中1400多名參與者的代謝物和微生物基因組，其中弗雷明漢心臟研究是一個長達數(shù)十年的項目，專注于心血管疾病的風(fēng)險因素。
研究表明，一類名為顫桿菌屬（Oscillibacter）的腸道微生物能有效攝取并分解膽固醇，那些腸道內(nèi)顫桿菌豐度較高的人群通常表現(xiàn)出更低的膽固醇水平。研究團隊還解析了這類細菌分解膽固醇的可能機制，為未來有針對性地調(diào)整腸道微生物組以降低人體膽固醇水平提供了潛在的干預(yù)手段。這一重要發(fā)現(xiàn)也為更精準(zhǔn)地探究腸道微生物組變化如何深刻影響人體健康與疾病狀態(tài)打下了堅實的基礎(chǔ)。
論文通訊作者、布羅德研究所免疫學(xué)項目主任Ramnik Xavier說，“我們的研究將人類受試者的研究結(jié)果與實驗驗證相結(jié)合，以確保我們獲得可操作的機制見解，這將作為改善心血管健康的起點?！闭撐墓餐谝蛔髡邽閄avier實驗室的博士后研究員Chenhao Li和研究科學(xué)家Martin Stra?ar。（生物谷 Bioon.com）